Das Mittelalter ging nahtlos in die Neuzeit über. Eine klare Trennung der beiden Epochen ist schwierig, sodass man sich meist an bestimmten Ereignissen orientiert: an der Entdeckung des Kontinents Amerika (1492) oder an den Anfängen von Renaissance und Humanismus oder an der Reformation. Spätestens mit dem 16. Jahrhundert endet in vielen Lebensbereichen das Mittelalter in Europa. Es beginnt diejenige Epoche, die man seit langem als die «Neue» bezeichnet, wenngleich ihre Anfänge für uns heute bereits wieder «alt» sind.

Auch im archäologischen Fundmaterial haben sich die gewaltigen Änderungen in der Mentalität (Reformation, Humanismus, Buchdruck) kaum niedergeschlagen. Die Gebrauchsgegenstände, «Kulturdenkmäler des Alltags», liessen sich von der europäischen Geistesgeschichte nicht beeinflussen. Hier ist das Mittelalter noch lange spürbar. Einzig an modischen Gegenständen, zum Beispiel bei verzierten Ofenkacheln, lässt sich der neue Zeitgeist ablesen. Mit den Seefahrern gelangten neue Nahrungs- und Genussmittel von Amerika nach Europa, die heute wie selbstverständlich auf unserem Speiseplan stehen wie Tomaten, Kartoffeln, Mais und Kakao. Zahlreiche Funde von Tabakpfeifen belegen, dass ab Mitte des 17. Jahrhunderts auch in Basel Tabak konsumiert wurde. 

Im 17. Jahrhundert haben auch in Basel eine kleine Zahl reicher Familien wichtige öffentliche Ämter bekleidet. Oberstleutnant Hans Jakob Zörnlin wohnte in bester Lage am Münsterplatz 16. Er verstarb 1659 an Syphilis. Grosse Teile seines Haushalts sind in der Hauslatrine entsorgt worden. Nebst Schüsseln und Gläsern fanden sich auch Apothekerfläschchen und Arzneibehälter. Die Schuhreste sind Dokumente der damaligen Mode, und Tabakpfeifen zeugen von neuen Genüssen.

Der Aufschwung von Produktion und Handel führte im 18. Jahrhundert zu beachtlichem Wohlstand für die soziale Oberschicht, der sich unter anderem in einer grossbürgerlichen Lebensart äusserte. Es entstanden repräsentative Bauten und Stadthäuser im Stil französischer Architektur (Ramsteinerhof 1730) und in Anlehnung an den Klassizismus (Kirschgarten 1775–1780). Deren Innenausstattung entsprach internationalem Standard.

Während der Industrialisierung entwickelten sich viele Handwerks- und Gewerbebetriebe zu grossen Fabriken, ausgerüstet mit neuen Technologien. Innerhalb der Textilindustrie nahm in Basel die Seidenbandfabrikation eine herausragende Rolle ein. Die Blütezeit der Seidenbandweberei im 18. und 19. Jahrhundert verhalf der Stadt zu einer einflussreichen Stellung im internationalen Welthandel. Im 19. Jahrhundert erlangte Basel durch die chemische Industrie und den Bankensektor erneut überregionale Bedeutung.

Seit dem ausgehenden 18. Jahrhundert hatten Bevölkerung und Verkehr in Basel stark zugenommen. Im 19. Jahrhundert platzte die Stadt aus allen Nähten. Zwar erweiterte man 1844 die Äussere Stadtmauer noch ein letztes Mal, um den ersten Basler Bahnhof (heute Areal Biozentrum und Kinderspital) einzubeziehen, doch hemmten die Mauern zunehmend die rasante Stadtentwicklung. In den Jahren 1858–1866 wurden sie deshalb abgerissen und vier der sieben Tore abgetragen, die Stadtgräben zugeschüttet, Befestigungswerke durch Boulevards und Grünanlagen ersetzt. Auch die Schwibbögen der Inneren Stadtmauer wurden im 19. Jahrhundert abgebrochen. Rund um die Stadt entstanden neue Wohnquartiere, Industriegebiete und Arbeitersiedlungen.

Über Menschen, die zur Zeit der Industrialisierung in Basel lebten, berichten die Ausgrabungen auf dem St. Johann-Gottesacker, einem Spitalfriedhof von 1845. Die Herkunft der Verstorbenen und deren Berufsbezeichnungen im Sterberegister widerspiegeln die Arbeitssituation in der Stadt um die Mitte des 19. Jahrhunderts (Fabrikarbeiterinnen und Mägde). Die häufigste Todesursache war damals Tuberkulose, eine Infektionskrankheit, die sich durch teils katastrophalen Arbeits- und Lebensbedingungen während der Industrialisierung verbreitete.

In Basel löste die letzte grosse Choleraepidemie von 1855 eine Hygiene-Revolution aus. Der als städtische Kloake bezeichnete Birsig wurde 1886 überdeckt. Grosse Teile der Innenstadt wurden saniert und für den neuen Verkehr erschlossen. Im Bereich der Birisgmündung wurden z. B. nahezu hundert Altstadthäuser niedergerissen und die Strassenzüge komplett verändert, um sie für Tram und Automobil zu optimieren. Bei Ausgrabungen im Stadtkern werden deshalb immer wieder alte Keller und Hausmauern im modernen Strassenbereich gefunden.

Eine einzige Rheinbrücke (Mittlere Brücke) genügte nicht mehr. In den Jahren 1872–1879 entstanden in rascher Folge die Eisenbahnbrücke, die Wettsteinbrücke und die Johanniterbrücke.